從機制出發，干細胞療法或能成功調解備受關注的類風濕關節炎

風濕性關節炎、類風濕性關節炎、風濕病、風濕骨病......這一個個與風濕有關的名詞，經�？梢栽陔娨暽�、廣播里、廣告中、閑聊中聽到，別說普通老百姓，就是很多非相關專業的醫生，恐怕也難以區別這幾種疾病。

今天我們主要講一下類風濕性關節炎，它相比其他幾種疾病比較特殊，因為它屬于免疫系統疾病。

類風濕性關節炎的醫學定義

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關節炎為主要癥狀的自身免疫性疾病，主要臨床表現為關節僵硬、疼痛、炎癥、活動受限以及關節侵蝕，可導致關節畸形及功能障礙，其病理基礎是滑膜炎。

關于RA，普通人需要了解哪些？

第一：RA至今病因不明。也就是說，現代醫學還不知道怎么樣才能根治類風濕，因為找不到根源在哪。

第二：RA不是感染引起的過敏反應，而是一種自身免疫系統疾病。不是免疫力低，而是自己的免疫系統攻擊自己的器官和組織。

第三：RA沒有游走性。一般這個病喜歡侵犯小關節，小關節是指：手指的關節、手掌的關節、腳趾的關節等等，當然，有的對大關節也不放過，最常累及的是膝關節、腕關節和踝關節，而肩關節和髖關節的類風濕性關節炎比較少見。

第四：RA侵犯往往都是對稱性侵犯，也就是左手關節出問題，右手也會出問題；左膝關節犯病，右膝也在劫難逃。

第五：RA引起的關節炎還有一個特點，就是滑膜炎特別重�；�膜是分泌滑液潤滑關節的，滑膜一發炎，原本一天分泌1毫升滑液的關節，現在一天能分泌10毫升，關節怎么能不腫，怎么能不積水？

第六：RA不像風濕性關節炎，治療幾個禮拜就能恢復，雖說容易復發，但是基本不會有后遺癥。但是RA不一樣，隨著病情的發展，關節會越來越變形，最后失去功能，永久殘疾。

第七：RA目前常用的治療藥物包括糖皮質激素、傳統抗風濕藥(DMARDs)、生物制劑以及靶向分子類藥物，這些藥物在一定程度上可改善RA活動性，降低RA患者的致殘率，但依然存在患者不耐受、藥物不良反應多、產生抗藥性的可能。

隨著近年來對間充質干細胞(mesenchymal stemcells，MSCs)認識的加深，已有大量體內體外實驗證實MSCs可通過抑炎反應、免疫調節和免疫耐受誘導等作用，達到緩解RA患者臨床癥狀，提高患者的生活質量，這為RA治療帶來新的思路和方向。

MSCs治療RA的原理

01 MSCs對RA的免疫調節作用

MSCs已被證實具有免疫調節、促進損傷修復再生、促進血管形成和防止纖維化等作用，特別是對自身免疫性疾病以及炎癥性疾病的臨床治療具有重要意義。例如MSCs能夠抑制不同類型免疫細胞代謝，降低活躍分裂細胞的增殖率，從而抑制炎性因子釋放，介導強大的免疫調節作用；還可促進單核細胞極化為M2巨噬細胞，抑制單核細胞向樹突狀細胞分化，并形成耐受趨勢。

RA的疾病特征主要為優勢致病免疫細胞釋放促炎因子，同時外周免疫耐受改變所導致的免疫應答缺陷。MSCs可通過調節來自先天免疫細胞亞群及獲得性免疫細胞亞群的激活、增殖及分泌功能來實現對自身免疫系統疾病的治療。

02 MSCs對先天免疫功能調節

2.1 巨噬細胞

有研究者發現，在RA患者特異的免疫環境下，MSCs可顯著抑制NLRP3炎癥體介導的IL-1β產生以及TNF-α的分泌，同時在環氧合酶2和TSG-6信號的協同作用下誘導M2型巨噬細胞的產生，抑制RA患者循環血液中M1型巨噬細胞的活化，從而減輕關節炎的炎癥反應和臨床表現。

2.2 樹突狀細胞（DC）

MSCs可影響單核前體細胞向DC分化，抑制DC成熟，使DC處于耐受狀態，并且還可調節DC刺激淋巴細胞增殖的能力，使其從促炎因子分泌轉為抗炎因子的分泌。

同時 MSCs可通過分泌肝細胞生長因子(HGF)與MDSC表達的受體c-Met 相互作用，誘導信號轉導和轉錄激活因子3磷酸化，促進MDSC的增殖，另一方面HGF還可誘導MDSC表達一氧化氮合酶和精氨酸酶，抑制T細胞活性并促進Treg的擴增。

2.3 自然殺傷細胞（NK）

NK細胞在RA患者關節中含量豐富，在RA患者骨質破壞過程起關鍵作用。MSCs可以通過IDO、PGE2和轉化生長因子β協同減少NK細胞激活受體的表達，顯著抑制IL-2誘導的NK細胞增殖，阻止細胞毒活性和殺傷性細胞因子的產生。另外，MSCs產生的TGF-β超家族的另一成員活化素A也被證實可通過抑制IFN-γ的產生來抑制NK細胞的功能。

03 MSCs對獲得性免疫功能調節

3.1 B細胞

B細胞可產生自身抗體及細胞因子，影響NK細胞、巨噬細胞和T細胞，因此在RA的發病機制中扮演重要角色。MSCs可直接與B細胞相互作用，減少漿細胞形成，同時促進調節性B細胞的誘導。有研究顯示，MSCs可通過減少CD69、CD86的表達、漿細胞分化以及免疫球蛋白IgG的產生抑制B細胞的增殖和激活。

3.2 T細胞

在RA的炎性環境下，MSCs被促炎性免疫細胞如Th17細胞釋放的因子激活，獲得免疫調節表型和功能并進入免疫調節狀態，隨后抑制Th17細胞的分化程序，同時伴隨有T細胞分泌IL-10并高表達Foxp3，直接誘導Treg細胞增殖，從而抑制免疫炎癥反應。

總結:

MSCs的免疫調節能力可以根據RA患者關節局部的炎性情況而獲得抗炎表型，盡管其免疫調節機制還未完全明確，但已有大量體內、體外證據表明 MSCs可誘導復雜的免疫反應，特別是通過減少DC、巨噬細胞、NK細胞、B細胞和T細胞的促炎表型以及促進抗炎反應來影響患者的關節局部炎性環境。